PARKINSON GENETIQUE

.

Quand demander un examen génétique devant une maladie de Parkinson ?

Par Nathalie Rouaix (CHRU de Lille), Pierre Krystkowiak (CHU d’Amiens), Bernard Sablonnière (Inserm U837, Lille)

Résumé
La maladie de Parkinson est la maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d’Alzheimer. Sa prévalence dans la population âgée de plus de 65 ans est d’environ 2%. Elle est définie par un syndrome clinique associant akinésie, rigidité musculaire et tremblements de repos, accompagnés parfois au cours de l’évolution de la maladie de troubles cognitifs. Cette maladie caractérisée par une destruction des neurones dopaminergiques de la substance noire, s’accompagne d’une baisse du taux de dopamine dans le striatum, un neurotransmetteur essentiel de la régulation des mouvements. L’étiologie de cette maladie reste inconnue et les mécanismes de mort neuronale sont encore l’objet de nombreuses études.
Depuis 1997, la découverte de formes familiales de la maladie a permis d’identifier des gènes dont les mutations sont responsables du syndrome Parkinsonien. Nous allons résumer ici l’intérêt de ces découvertes dans la stratégie diagnostique à conduire devant un syndrome Parkinsonien.

Des formes clinico-génétiques variées
La maladie de Parkinson est une maladie multifactorielle associant l’influence de facteurs environnementaux et génétiques. Dans la plupart des cas, elle survient de façon sporadique avec une prévalence maximale entre 65 et 80 ans. Environ 10% des cas apparaissent dans un contexte de transmission familiale, soit du type autosomique dominant, soit du type autosomique récessif. ¹ Dans ces formes familiales, l’âge de début des symptômes est souvent plus précoce que celui rencontré dans les formes sporadiques. Dans ces formes dites monogéniques, les études menées depuis 1997 ont démontré l’existence de différents gènes impliqués, 9 loci dont 7 gènes identifiés (synucléine, parkine, PINK-1, DJ-1, UCHL-1, LRRK2 ou dardarine, ATP13A2), voir Tableau. Des mutations affectant les gènes de la parkine, de PINK-1 et de DJ-1 sont responsables d’environ 50% des formes récessives,^2-4 alors que les mutations des gènes de l’α-synucléine et de LRRK2 sont retrouvées chez 5% des formes autosomales dominantes en Europe. ^5-6

Les formes à transmission autosomique récessive
Dans les formes autosomiques récessives, on observe assez fréquemment un âge de début précoce. Dans ces formes, on observe surtout des mutations affectant les gènes parkine, PINK-1 et DJ-1. Décrites à l’origine dans des familles japonaises, les mutations du gène de la parkine représentent une étiologie assez fréquente (environ 50%) des formes familiales à début précoce, en particulier chez les formes autosomiques récessives.
Différentes études ont décrit le tableau clinique des patients atteints de ces mutations, dans la population européenne. Le syndrome se manifeste par un parkinsonisme répondant à la L-DOPA, de progression assez lente, avec apparition fréquente de fluctuations motrices, de dyskinésies et de dystonie. L’âge moyen de début est de 32 ans, avec une prévalence faible (5%) chez ceux dont les symptômes débutent après 45 ans. Plus d’une centaine de mutations incluant surtout des mutations ponctuelles mais aussi des altérations de dosage (duplications/triplications/délétions) ont été décrites. Les mutations faux-sens affectant les domaines fonctionnels du gène entraînent souvent une forme clinique à début très précoce. ⁷ Les mutations du gène PINK-1 sont beaucoup plus rares, représentant environ 2% des cas à début précoce. L’âge moyen de début des symptômes est compris entre 30 et 40 ans.⁸ Les mutations du gène DJ-1 représentent une autre cause très rare de forme autosomique récessive. La progression et la présentation des symptômes sont identiques à celle des autres étiologies de transmission récessive. Au total moins d’une dizaine de familles ont été décrites. ⁹

Les formes à transmission autosomique dominante
Parmi les cas à transmission autosomique dominante, deux gènes responsables ont été identifiés dans plusieurs familles. Le premier codant l’alpha-synucléine, fut également le premier découvert à l’origine de causes familiales de la maladie. Les mutations de ce gène, peu nombreuses (3 mutations faux-sens mais aussi quelques duplications et triplications), correspondent à de rares formes familiales puisque moins de dix familles portant ces mutations ont été décrites.¹⁰
La présentation clinique est variable depuis une forme typique jusqu’à des formes associées à une démence à corps de Lewy. La progression semble plus rapide que dans les formes sporadiques et l’âge de début moyen est compris entre 35 et 45 ans. L’identification de ces mutations est intéressante, puisque le produit du gène est l’un des constituants fibrillaires les plus importants retrouvés dans les corps de Lewy. Cependant, des mutations ponctuelles ou des mutations affectant le dosage génique de l’alpha-synucléine n’ont pas été observées dans les formes sporadiques de la maladie.¹¹
Un autre locus responsable (PARK8) fut identifié dans une grande famille japonaise. Dans cette forme familiale où les patients présentent un syndrome parkinsonien typique débutant vers l’âge de 50 ans, de multiples mutations ponctuelles du gène LRRK2 ou dardarine ont été décrites




. Ce gène est responsable d’un pourcentage significatif d’environ 20% des formes autosomiques dominantes, mais cependant variable selon l’origine ethnique, avec des valeurs assez élevées (20 à 40%) dans les familles d’origine juive ashkénaze ou séfarade ainsi que chez les Arabes d’Afrique du nord. ¹²




Une mutation particulière G2019S fut détectée dans différentes populations juives et arabes, avec un effet fondateur, représentant 5 à 6% des cas de transmission dominante et fut même observée dans 1% des formes sporadiques de la maladie. ¹³ Ces observations soulignent la pénétrance variable de cette mutation dont la pathogénicité reste à éclaircir.

Autres gènes et loci responsables de formes familiales
D’autres gènes et loci ont été identifiés ou localisés comme responsables de formes familiales, cependant leur rôle pathogénique reste encore controversé. Ainsi le locus PARK3 en 2p13 correspondrait probablement à un gène de susceptibilité, ¹⁴ celui de la sepiaptérine réductase. D’autre part, une mutation faux-sens du gène UCHL-1 a été observée dans une famille d’origine allemande. ¹⁵ Enfin, d’autres loci ont été décrits, mais les gènes correspondants sont soit inconnus, soit leur identification reste à confirmer (tableau). 

Principales caractéristiques des formes monogéniques de la maladie de Parkinson

Désignation	Locus	Gène	Transmission	Age de début	Progression
PARK1/4	4q21-33	α-synucléine	AD	variable	variable à sévère
PARK2	6q25.27	parkine	AR	précoce	très lente
PARK5	4p14	UCH-L1	AD	50 ans	inconnue
PARK6	1p35-p36	Pink1	AR	précoce	lente
PARK7	1p36	DJ-1	AR	précoce	lente
PARK8	12p11.2-q13.1	LRRK2	AD	tardive	inconnue
PARK9	1p36	ATP13A2	AR	précoce	inconnue

Trois gènes et une stratégie diagnostique
De ces études,^16,17 on peut proposer une stratégie diagnostique au plan de l’analyse des gènes, résumée dans la figure. Cette démarche souligne la nécessité de ne pas pratiquer des analyses inutiles et d’orienter le neurologue vers une analyse guidée par le type de présentation clinique et l’âge d’apparition des symptômes. Dans les formes sporadiques, les cas familiaux de pénétrance faible et les cas où l’histoire familiale correspond à des formes pseudo-récessives, le gène de la parkine sera analysé lorsque l’âge de début est très précoce. Dans les formes récessives avérées, c'est-à-dire pour lesquelles il existe deux patients atteints dans la même fratrie, seul le gène de la parkine sera analysé compte tenu de la fréquence significative des mutations observées en cas de début précoce. Enfin, dans les formes autosomiques dominantes, où deux individus atteints dans la famille sont observés dans deux générations successives, l’analyse sera systématiquement réalisée à la recherche de mutations du gène LRRK2, soit par un screening complet, soit par une recherche rapide de la mutation G2019S en fonction de l’origine du patient. En cas d’absence de mutation, le gène de l’alpha-synucléine sera étudié. 



Nathalie Rouaix¹, Pierre Krystkowiak², Bernard Sablonnière^1,3

1. Unité Fonctionnelle de Neurobiologie, Service Toxicologie et génopathies, Pôle de Biochimie et Biologie moléculaire, Centre de Biologie-Pathologie, Centre Hospitalier Régional et Universitaire de Lille, Boulevard du Professeur Leclerc, 59037 LILLE Cedex, France
2. Service de Neurologie
3. INSERM U837, Centre de Recherches Jean-Pierre Aubert, Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique, Université de Lille 2, Place de Verdun, 59045 LILLE Cedex, France

Références :
1. B.Thomas and M.Flint Beal. Parkinson’s disease. Hum.Mol.Genet. 2007,16:R183-R194 
► Retrouvez l’article en ligne
2. T.Kitada, S.Asakawa, N.Hattori et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism. Nature 1998,392:605-608 
► Retrouvez l’abstract en ligne
3. E.M. Valente, P.M.Abou-Sleiman, V.Caputo et al. Hereditary early-onset Parkinson’s disease caused by mutations in PINK1. Science 2004,304:1158-1160 
► Retrouvez l’abstract en ligne
4. V.Bonifati, P.Rizzu, M.J. van Baren et al. Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science 2003, 299:256-259 
► Retrouvez l’abstract en ligne
5. M.H.Polymeropoulos, C.Lavedan,E.Leroy et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in families with Parkison’s disease. Science 1997,276:2045-2047 
► Retrouvez l’abstract en ligne
6. A.Zimprich, S.Biskup, P.Leitner et al. Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology. Neuron 2004,44:601-607 
► Retrouvez l’abstract en ligne
7. E.Lohmann, M.Periquet, V.Bonifati et al. How much phenotypic variation can be attributed to parkin genotype ? Ann.Neurol 2003,54:176-185 
► Retrouvez l’abstract en ligne
8. E.Rogaeva, J.Johnson, A.E Lang et al. Analysis of the PINK1 gene in a large cohort of cases with Parkinson disease. Arch.Neurol. 2004,61:1898-1904
► Retrouvez l’abstract en ligne
9. K.Hedrich, A.Djarmati, N.Schafer et al. DJ-1 (PARK7) mutations are less frequent than parkin (PARK2) mutations in early-onset Parkinson disease. Neurology 2004,62:389-394 
► Retrouvez l’abstract en ligne
10. J.C.Mueller, J.Fuchs, A.Hofer et al. Multiple regions of alpha-synuclein are associated with Parkinson’s disease. Ann.Neurol. 2005,57:535-541 
► Retrouvez l’abstract en ligne
11. D.Berg, M.Niwar, S.Maass et al. Alpha-synuclein and Parkinson’s disease: implications from the screening of more than 1,900 patients. Mov.Disord. 2005,20:1191-1194 
► Retrouvez l’abstract en ligne
12. S.Lesage, A.Durr, M.Tazir et al. LRRK2 G2019S as a cause of Parkinson’s disease in North African Arabs. N.Engl.J.Med. 2006,354:422-423 
► Retrouvez l’abstract en ligne
13. W.P. Gilks, P.M.Abou-Sleiman, S.Ghandi et al. A common LRRK2 mutation in idiopathic Parkinson’s disease. Lancet 2005,365:415-416 
► Retrouvez l’abstract en ligne
14. S.Karamohamed, A.L. DeStefano, J.B. Wilk et al. A haplotype at the PARK3 locus influences onset age for Parkinson’s disease: the gene PD study. Neurology 2003,61:1557-1561 
► Retrouvez l’abstract en ligne
15. E.Leroy, R.Boyer, G.Auburger et al. The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease. Nature 1998,395:451-452 
► Retrouvez l’abstract en ligne
16. T.Gasser. Update on the genetics of Parkinson’s disease. Mov.disord. 2007,22:S343-S350 
► Retrouvez l’abstract en ligne
17. C.Klein, M.G.Schlossmacher. Parkinson disease, 10 years after its genetic revolution. Neurology 2007,69:2093-2104 
► Retrouvez l’abstract en ligne

Date de publication : 14-03-2008